미국 FDA나 유럽 EMA에서 실사가 나오면, 가장 빈번한 지적사항이 무엇일까요? 그것은 '조사가 불충분하다'입니다.
아래 문장은 US FDA의 CFR에 나오는 내용입니다. 출하 여부에 관계없이 문제가 있으면 완전히 (thoroughly) 조사하라는 내용입니다. '어떻게'는 없습니다. '어떻게든'이 맞는 표현이라고 생각합니다.
All drug product production and control records, including those for packaging and labeling, shall be reviewed to determine compliance with all established, approved written procedures before a batch is released or distributed. Any unexplained discrepancy or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed.
21 CFR 211.192
GMP system에는 아래와 같은 영역들이 있습니다.
- Quality
- Laboratory
- Facility & equipment
- Material
- Production
- Packaging & labeling
상기의 GMP 요소 각각에서 issue가 발생하면 우리는 조사를 해야 합니다. 가장 먼저 발생한 현상을 있는 그대로 나열하고 정의합니다. 무슨 일이 발생했나요?
그 다음은 위험 평가(Risk Assessment)입니다. 잠재적 원인을 나열하고, 무엇이 잘못되었는지? 무엇이 잘못될 것 같은지? 잠재적 영향은 무엇인지? 문제는 어떻게 발견할 수 있을지? 에 대한 고민이 필요합니다.
그리고 잠재적 원인 중 특정 작업을 fail 시킬 수 있는 원인에 대한 평가를 통해 근본원인(root cuase)를 찾아야 합니다. 여기서 활용하는 기법에는 six-sigma DMAIC, 8 Disciplines, Fish bone, 5-whys, 4M 등이 있습니다.
확인된 원인 각각에 심각도 (severity)와 발생가능성 (likelihood)을 단계별로 점수화하며, 부여된 점수가 높을 수록 근본원인에 가깝다고 볼 수 있을 것입니다. 그리고 반드시 개선해야 할 문제가 됩니다.
그리고 확인된 근본원인이 발생한 문제 외에 타 영역에 대한 어떤 영향을 미치는지 또한 평가해야 합니다.
확인된 위험에 대해 아래의 관점에서 위험평가의 결론이 나오게 되면,
- 잠재적 영향은 무엇인지? 심각도
- 실패의 빈도, 발생 가능성
- 얼마나 빠르게 실패를 검출할 수 있는지
이런 위험을 감축시키는 방향의 CAPA를 수행해야 하는 것입니다.
정리해 보면 문제 발생 시 1) 조사를 시작하고, 2) 문제를 정의합니다. 3) 위험 분석(risk assessment)을 통해 4) 근본 원인을 도출합니다. 5) CAPA를 수행하고 6) 유효성을 확인합니다. 이런 과정을 반복하여 시스템의 지속적인 개선을 이뤄간다고 생각하시면 됩니다.
Risk를 찾는 것은 GMP의 의무입니다. 이를 확인하기 위한 다양한 기법(tool)이 있다할지라도 위험평가는 어렵습니다. 문제를 있는 그대로 바라보고 편견이 없어야 합니다. 특히 결론을 먼저 내는 것을 지양해야 합니다.
감사합니다!