허가 전 실사(Pre-Licensing Inspection, PLI, 또는 Pre-Approval Inspection, PAI)는 미국 FDA를 비롯한 규제기관이 허가 신청된 제품에 대해 제조소의 GMP 적합성, 자료 일치성, 제조 역량 등을 확인하는 매우 중요한 절차입니다. 이 단계에서 문제가 생기면 허가 지연이나 거절(Complete Response Letter, CRL)로 이어질 수 있습니다.
PLI (Pre-License Inspection)과 PAI (Pre-Approval Inspection)는 둘 다 FDA의 허가 전 실사를 의미하지만, 적용 대상, 관할 부서, 평가 기준이 다릅니다.
1. PLI (Pre-License Inspection)
- 허가 대상 제품
: BLA (Biologics License Application) - 생물의약품 (백신, 항체, 세포·유전자 치료제 등)
- 관할 부서: CBER (Center for Biologics Evaluation and Research)
- 주요 평가 목적: 제품 및 공정이 생물의약품 허가 요건에 맞는지 평가
2. PAI (Pre-Approval Inspection)
- 허가 대상 제품
: NDA (New Drug Application) & ANDA (Abbreviated NDA) - 화학 합성의약품, 제네릭
- 관할 부서: CDER (Center for Drug Evaluation and Research)
- 주요 평가 목적: 제조소가 NDA/ANDA 허가 품목을 GMP 기반으로 생산 가능한지 평가
일반적으로 주의할 핵심 포인트는 다음과 같습니다.
1. 허가 자료와 제조 현장의 일치성 확인
BLA/NDA/DMF에 제출한 공정/설비/검체방법/일탈관리 내용이 실제 제조 및 문서화된 내용과 100% 일치해야 합니다.
변경사항 발생 시 반드시 변경 관리(Change Control)와 관련 문서, 합리적 설명이 필요합니다.
2. Data Integrity (데이터 무결성) 확보
모든 시험, 기록, 로그에 대해 ALCOA+ 원칙(Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate, +Complete, Consistent, Enduring, Available) 준수해야 하며, 전자시스템(ERP/LIMS/EM/SCADA 등) 사용 시 감사추적(Audit Trail) 검토 및 백업, 접근 권한 등은 점검 대상이 됩니다.
자주 지적되는 예시로는 시험 중간 데이터 수기로 메모 후 사후 입력, Audit Trail 미검토 등이 있습니다.
3. 일탈(Deviation) 및 변경(Change) 관리
신청 품목에 대한 일탈 발생 이력 및 CAPA를 반드시 정리해 두고, root cause 분석이 미흡하거나 반복적 일탈 시 큰 불이익이 있을 수 있습니다.
변경관리 또한 누락 없이 승인→검증→적용까지 traceable하게 관리되어야 합니다.
4. Validation 자료 완비
공정 밸리데이션(Process Validation, PV), 분석법 밸리데이션(Method Validation), 설비/시스템 밸리데이션(IQ/OQ/PQ)이 제출자료와 일치해야 하며, 완료 상태여야 합니다. Cleaning validation, hold time study 등도 모두 포함됩니다.
특히 cleaning validation은 지적 빈도가 높으며, cross-contamination 우려가 클 경우 허가 거절 사유가 될 수 있습니다.
5. 시험실(QC Lab)의 GMP 준수
시약, 표준품 관리 / 시험 SOP / 기기검교정 / 기록관리 등 GMP 수준의 시험실 운영체계가 갖춰져야 합니다.
FDA는 QC 시험실을 매우 중요하게 평가하며, 시험기기 audit trail, 시험 중단/재시험 이력 등을 꼼꼼히 확인합니다.
6. 교육, 훈련 및 조직 역량
작업자, QA, QC의 정기 교육 이력, 역량 평가 기록 등이 있어야 하며, 자격미달 작업자나 계약직이 중요 공정을 수행한 경우 큰 문제로 간주될 수 있습니다.
실사 당시 인터뷰 대응역량도 매우 중요합니다.
7. 의약품 제조소/라인/설비의 청결과 유틸리티 상태
실사 당일 시설 정돈 상태, 원활한 동선 관리, 배관/배출/필터류 등 장비 상태 및 문서화 확인.
환경모니터링 기록, 정전 시 대응 매뉴얼, 유지보수 이력까지 종합적으로 점검합니다.
8. 실사 당일 운영 전략
Mock inspection(모의 실사)를 사전에 실시하여 각 부서의 실사 대응 훈련 필요합니다. 이를 통한 실사 동선, 문서 위치 파악, 실시간 자료 제공 준비 등 수행팀의 민첩한 협업 체계가 중요합니다.
인터뷰 시 ‘질문에 답만’, ‘모르면 모른다’ 원칙으로, 불필요한 설명은 지양해야 합니다.
9. 과거 실사 이력 및 CAPA 추적 관리
과거의 FDA 또는 MFDS 실사에서 발생한 지적사항 및 이에 대한 CAPA 조치 이력이 철저히 정리되어 있어야 합니다. FDA는 "지적사항 재발 여부"에 매우 민감하게 반응합니다.
10. RIE (Remote Interactive Evaluation) 병행 시 주의사항
실시간 영상/화상 회의 품질 확보, 네트워크 안정성, 시스템 접근권한 조율 등도 별도 준비 필요하며, 문서·데이터 제공 시 암호화, 파일명 규정, 공유기한 관리 등이 필요합니다.
가장 중요한 것은 문서화된 절차(written procedures)로 설명하고, 기록으로 증명해야 한다는 것입니다.
감사합니다!