14년차 제약회사 QA

허가 전 실사 (PLI & PAI)

note4692 — Sat, 5 Jul 2025 07:43:26 +0900

허가 전 실사(Pre-Licensing Inspection, PLI, 또는 Pre-Approval Inspection, PAI)는 미국 FDA를 비롯한 규제기관이 허가 신청된 제품에 대해 제조소의 GMP 적합성, 자료 일치성, 제조 역량 등을 확인하는 매우 중요한 절차입니다. 이 단계에서 문제가 생기면 허가 지연이나 거절(Complete Response Letter, CRL)로 이어질 수 있습니다.

PLI (Pre-License Inspection)과 PAI (Pre-Approval Inspection)는 둘 다 FDA의 허가 전 실사를 의미하지만, 적용 대상, 관할 부서, 평가 기준이 다릅니다.

1.  PLI (Pre-License Inspection)
    - 허가 대상 제품
       : BLA (Biologics License Application) - 생물의약품 (백신, 항체, 세포·유전자 치료제 등)
    - 관할 부서: CBER (Center for Biologics Evaluation and Research)
    - 주요 평가 목적: 제품 및 공정이 생물의약품 허가 요건에 맞는지 평가

2. PAI (Pre-Approval Inspection)
    - 허가 대상 제품
       : NDA (New Drug Application) & ANDA (Abbreviated NDA) - 화학 합성의약품, 제네릭
    - 관할 부서: CDER (Center for Drug Evaluation and Research)
    - 주요 평가 목적: 제조소가 NDA/ANDA 허가 품목을 GMP 기반으로 생산 가능한지 평가

일반적으로 주의할 핵심 포인트는 다음과 같습니다.

1. 허가 자료와 제조 현장의 일치성 확인

BLA/NDA/DMF에 제출한 공정/설비/검체방법/일탈관리 내용이 실제 제조 및 문서화된 내용과 100% 일치해야 합니다.

변경사항 발생 시 반드시 변경 관리(Change Control)와 관련 문서, 합리적 설명이 필요합니다.

2. Data Integrity (데이터 무결성) 확보

모든 시험, 기록, 로그에 대해 ALCOA+ 원칙(Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate, +Complete, Consistent, Enduring, Available) 준수해야 하며, 전자시스템(ERP/LIMS/EM/SCADA 등) 사용 시 감사추적(Audit Trail) 검토 및 백업, 접근 권한 등은 점검 대상이 됩니다.

자주 지적되는 예시로는 시험 중간 데이터 수기로 메모 후 사후 입력, Audit Trail 미검토 등이 있습니다.

3. 일탈(Deviation) 및 변경(Change) 관리

신청 품목에 대한 일탈 발생 이력 및 CAPA를 반드시 정리해 두고, root cause 분석이 미흡하거나 반복적 일탈 시 큰 불이익이 있을 수 있습니다.

변경관리 또한 누락 없이 승인→검증→적용까지 traceable하게 관리되어야 합니다.

4. Validation 자료 완비

공정 밸리데이션(Process Validation, PV), 분석법 밸리데이션(Method Validation), 설비/시스템 밸리데이션(IQ/OQ/PQ)이 제출자료와 일치해야 하며, 완료 상태여야 합니다. Cleaning validation, hold time study 등도 모두 포함됩니다.

특히 cleaning validation은 지적 빈도가 높으며, cross-contamination 우려가 클 경우 허가 거절 사유가 될 수 있습니다.

5. 시험실(QC Lab)의 GMP 준수

시약, 표준품 관리 / 시험 SOP / 기기검교정 / 기록관리 등 GMP 수준의 시험실 운영체계가 갖춰져야 합니다.

FDA는 QC 시험실을 매우 중요하게 평가하며, 시험기기 audit trail, 시험 중단/재시험 이력 등을 꼼꼼히 확인합니다.

6. 교육, 훈련 및 조직 역량

작업자, QA, QC의 정기 교육 이력, 역량 평가 기록 등이 있어야 하며, 자격미달 작업자나 계약직이 중요 공정을 수행한 경우 큰 문제로 간주될 수 있습니다.

실사 당시 인터뷰 대응역량도 매우 중요합니다.

7. 의약품 제조소/라인/설비의 청결과 유틸리티 상태

실사 당일 시설 정돈 상태, 원활한 동선 관리, 배관/배출/필터류 등 장비 상태 및 문서화 확인.

환경모니터링 기록, 정전 시 대응 매뉴얼, 유지보수 이력까지 종합적으로 점검합니다.

8. 실사 당일 운영 전략

Mock inspection(모의 실사)를 사전에 실시하여 각 부서의 실사 대응 훈련 필요합니다. 이를 통한 실사 동선, 문서 위치 파악, 실시간 자료 제공 준비 등 수행팀의 민첩한 협업 체계가 중요합니다.

인터뷰 시 ‘질문에 답만’, ‘모르면 모른다’ 원칙으로, 불필요한 설명은 지양해야 합니다.

9. 과거 실사 이력 및 CAPA 추적 관리

과거의 FDA 또는 MFDS 실사에서 발생한 지적사항 및 이에 대한 CAPA 조치 이력이 철저히 정리되어 있어야 합니다. FDA는 "지적사항 재발 여부"에 매우 민감하게 반응합니다.

10. RIE (Remote Interactive Evaluation) 병행 시 주의사항

실시간 영상/화상 회의 품질 확보, 네트워크 안정성, 시스템 접근권한 조율 등도 별도 준비 필요하며, 문서·데이터 제공 시 암호화, 파일명 규정, 공유기한 관리 등이 필요합니다.

가장 중요한 것은 문서화된 절차(written procedures)로 설명하고, 기록으로 증명해야 한다는 것입니다.

감사합니다!

Warning letter

note4692 — Wed, 4 Jun 2025 21:52:47 +0900

Warning Letter는 미국 FDA가 제조업체, 수입업체, 유통업체 등에 대해 GMP, GLP, GCP 또는 FDA 규정 위반 사항이 중대하거나 시정되지 않았을 경우 발행하는 공식 경고 문서입니다.

FDA 본부 (보통 CDER, CDRH, ORA 등 센터 또는 지부)에서 발행하며, GMP 위반, 자료 조작, 품질관리 실패, 무허가 유통, 부정확한 라벨링 등의 원인이 되어 발행합니다. 15영업일 이내에 시정 계획 및 개선일정을 포함하여 서면으로 대응해야 합니다.

발행 후 FDA 홈페이지에 모두 공개됩니다. 그래서 저는 자율점검 실사자 및 공극업체 실사자 OJT에 이론 평가 및 실습평가 사례로서 활용하기도 합니다. 예를 들어 warning letter 내용을 제시하고 실사자가 지적한 주요 원인은? 개선 방향은? 정도로 평가 항목에 넣는 편입니다.

전반적인 흐름은 아래와 같습니다.

1. 허가 신청 심사 중 자료 부족 → IR Letter 발행
2. FDA 실사 실시
3. GMP 위반사항 발견 → Form 483 발행
4. 업체가 자율적 시정계획 제출
5. FDA가 개선 불충분 또는 위반 중대하다고 판단
6. Warning Letter 발행
7. 업체는 15일 내 공식 대응 (시정계획 및 근거자료 포함)
8. 미조치 또는 미흡 시 Import Alert, 형사처벌 등으로 진행 가능

Form 483 후 시정 불충분하거나 위반이 중대한 경우 Warning Letter가 발행되므로 최대한 빠른 시일 내에 조치되어야 합니다.

감사합니다!

Form FDA 483

note4692 — Sun, 1 Jun 2025 07:26:04 +0900

Form FDA 483는 미국 식품의약국(FDA, Food and Drug Administration)이 의약품, 의료기기, 식품 등 제조 시설을 점검한 후, 규정 위반사항(불일치 사항, Observations)이 발견되었을 때 발행하는 공식 문서입니다.

FDA 483 레터의 주요 내용은 아래와 같습니다.

관찰된 사항들 (Observations): FDA 조사관이 cGMP (current Good Manufacturing Practice) 또는 기타 규정 위반 사항을 발견하면 그 내용을 나열합니다.

사실 기반 기술: 모든 관찰은 조사관이 직접 확인한 사실에 기반하여 작성되며, 회사 측의 설명이나 변명은 포함되지 않습니다.

비판정적 언어 사용: 명시적으로 “위반”이라는 표현보다는 “관찰됨(observed)”이라는 표현을 사용합니다. 하지만, 심각한 결과로 이어질 수 있습니다.

일반적으로 FDA 483은 FDA가 현장 실사 진행 후 문제 사항 발견 시, 조사관이 483 레터 작성합니다. 실사 종료 시, 현장에서 업체에 전달 (Wrap-up Meeting에서 설명 포함)하면 업체는 15 영업일 이내에 대응 서한(Response Letter) 제출 권고받습니다.

FDA 483 이후 FDA의 대응 검토 결과, 문제가 심각하다고 판단되면, Warning Letter의 발행이 가능하고 수입 금지, 제품 리콜, 형사 처벌 등 가능성 있기 때문에 FDA 483 대응은 매우 중요합니다.

실제로 발행된 FDA 483 Observation 사례는 아래와 같습니다.

  - 오염 관리 실패: 클린룸의 HEPA 필터 누락, 공기 흐름 불량, 무균 시험 결과 부적합에 대한 조치 미흡 등이 포함될 수 있음.

  - 문서 기록 미흡: 배치 생산 기록(BPR) 또는 품질관리 기록(QC) 에 중요한 정보가 누락됨.

  - OOS (Out-of-Specification) 관리 부적절: OOS 결과가 나왔는데도 적절한 원인 분석(RCA) 이나 조치(CAPA) 가 수행되지 않음.

  - 공정 밸리데이션 미비: 공정 밸리데이션이 없거나 불충분함. 새로운 공정이 도입됐음에도 불구하고 밸리데이션 수행 없이 생산이 진행.

이 외에도 여러 지적사항이 FDA 483에서 하나 또는 여러 개가 동시에 지적되며, 심각성에 따라 후속 조치(WL, 수입정지 등)로 이어질 수 있습니다.

결론적으로 FDA 483은 경고 전 단계로 현장 실사 중 문제 발견 시 현장에서 바로 알려주고 자율 시정 기회를 주는 문서라고 볼 수 있습니다.

감사합니다!

Calibration

note4692 — Sat, 31 May 2025 07:46:13 +0900

교정(Calibration)이란 “측정 장비나 계측 기기가 규정된 허용 오차 내에서 정확하게 측정하고 있는지를 검증하고, 기준(표준)값과 비교하여 필요한 경우 보정(Correction)하는 행위”를 의미합니다.

GMP에서 교정이 중요한 이유는
   - 제품 품질 보장: 시험기기(저울, 온도계, 압력계 등)가 부정확하면 시험 결과의 신뢰성이 없고, 이는 곧 제품 품질에 직접적인 영향을 미칩니다.

   - 데이터 무결성 유지: 시험/공정 데이터를 신뢰하려면 측정 장비의 정확성 보장이 필수입니다. 교정이 누락되거나 부정확하면 모든 결과가 무효가 될 수 있습니다.

   - 규제 대응: GMP 규정에서는 정기적인 교정과 그 기록 보관을 의무화하고 있습니다. PIC/S, FDA, EU GMP 등 모든 글로벌 기준에서 교정된 장비만 사용 가능하다고 명시되어 있습니다.

교정 관련 GMP 규정의 예시는 아래와 같습니다.

PIC/S Guide (PE 009):
> "Measuring equipment should be calibrated at defined intervals by appropriate methods. Records of such calibrations should be maintained."

ICH Q7 (API GMP 기준):
> “Measuring devices should be calibrated and checked at defined intervals using appropriate methods. Calibration records should be maintained.”

국내 KGMP:
> “시험·검사에 사용하는 계측기기 및 설비는 적절한 기준에 따라 정기적으로 교정하고, 그 기록을 보존해야 한다.”

교정 결과 허용오차 이내 정상이면 기기를 계속 사용 가능하지만, 허용오차를 초과하는 이탈이 발생한다면 즉시 사용을 중단하고 OOS 발생 가능성 검토를 포함하여 관련 시험 결과에 대한 영향 평가를 해야 합니다. 보정 또는 재교정 후 사용 가능하며, CAPA 조치를 하게 됩니다.

규제기관의 GMP 실사에서 확인되는 교정 관련 주된 지적사항(observation)은 다음과 같습니다.

    - 교정 주기 미준수: 절차에 따라 적절한 간격으로 기기 교정을 하지 않음

    - 교정 이력 미비 또는 부정확: 생산에 사용된 기기의 교정 상태를 증빙할 수 있는 충분한 문서를 제공하지 못함.

    - Out-of-Tolerance (OOT) 대응 미흡: 허용 오차를 벗어난 장비가 제품 품질에 미친 영향을 평가하지 않음.

    - 미승인된 업체에 의한 교정: 자격을 갖추지 못한 업체가 교정을 수행했고, 그 능력을 문서화하여 확인하지 않았음.

    - Calibration 간소화 또는 생략: 중요한 제조 공정에 사용되는 일부 장비가 교정 프로그램에 포함되어 있지 않음.

    - 교정 SOP 부적절 또는 미준수: 교정 방법서가 충분한 세부사항을 포함하고 있지 않거나 일관되게 준수되지 않음.

    - Deviation 및 CAPA 미흡: 교정에서 이탈이 발견되었음에도 불구하고 Deviation이나 CAPA가 시작되지 않음.

관련 지적사항을 보완하기 위해서는 모든 GMP 관련 장비의 교정 대상 여부 명확히 정의, 교정 주기 및 기준을 SOP에 상세히 기술, OOT 발생 시 영향 평가 및 Deviation 작성, CAPA 수행, 교정 기록의 완전성 및 추적 가능성 확보, 교정 담당자 및 외부 업체의 자격 검증 및 관리 등을 고려해야 합니다.

결국 SOP에 상세히 문서화 하고, 잘 따르는 것이 중요합니다. https://note4692.tistory.com/m/14

SOP의 검토 방법 (중급)

이번 시간에는 중급 수준의 SOP 검토 방법를 각 목차별로 설명하고자 합니다. 초급은 굳이 설명할 필요가 없고, 고급은 너무 specific해서 일반적으로 적용하기는 어렵습니다. 예를 들어 시험 방

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GMP에서 교정은 단순한 장비 점검이 아닌, 제품 품질과 환자 안전을 지키기 위한 핵심적인 품질 보증 활동입니다. 모든 측정 장비는 정기적 교정, 이력 관리, 교정 결과의 적절한 평가 및 문서화가 필수입니다.

감사합니다!

유지보수 관리 (Maintenance)

note4692 — Sat, 24 May 2025 22:17:22 +0900

GMP 시설에서 설비 및 기기의 유지관리는 크게 preventive maintenance 와 reactive maintenance로 나눌 수 가 있습니다. 고장나기 전에 주기별로 기기의 상태를 확인하는 것이 preventive, 고장난 후에 수리하는 것이 reactive라고 생각하시면 됩니다.

유지관리에서 가장 중요한 것은 '기기가 항상 최적의 성능으로 작동하는지 확인'하는 것입니다. 그렇기 때문에 모든 제조 공정 및 시험에는 기기가 적절하게 작동하는지 확인하고, 그 결과는 'Control Chart 또는 Performance Monitoring Trend'와 비교해야 합니다.

Control Chart 또는 Performance Monitoring Trend란 수리 및 교체 후 또는 적격성평가를 수행한 후에 기기가 어떻게 작동하는지에 대한 기록입니다.

그리고 기기가 적절한 상태에서 어떻게 작동하는지에 대한 기록을 'Baseline Performance Chart 또는 Reference Trend'라고 하는데요. 당연히 두 차트가 Baseline Performance Chart 또는 Reference Trend 쪽으로 일치하는 것을 목표로 기기를 관리해야 합니다.

기기가 적절히 관리 및 수리되었다는 것을 보장하기 위해 방법서에 무엇이 관리되는지를 명시합니다. 또한 수리 또는 교체 업무에 대한 목록을 정의하고, 이들 이벤트 이후 re-qualification 수행 여부의 필요성을 명시해야 합니다.

수리 또는 교체 유형은 '어떤 성능이 영향을 받을 지', '기기가 정상으로 돌아왔는지 확인하기 위해 수행해야 하는 qualification test'를 나타내야 합니다.

그리고 특정 기기에서 우리는 다음 내용을 파악할 수 있어야 합니다. 관리되어야 하는 기록입니다.
  1) 유지 보수 이력
  2) 정확히 어떤 부분이 교체되었고, 언제 교체되었는지
  3) 수리 또는 교체에 따른 'downstream qualification' (필요 시)
  4) 기기의 실행 이후의 결과가 'Baseline Performance Chart 또는 Reference Trend'와 일치하는가?
  5) 기기를 '사용 가능'으로 전환하기 위한 'QA의 적격 조치'

추가로 Maintenance(유지보수)에 대한 위험 기반 접근법(Risk-Based Maintenance, RBM)을 조금 알아보도록 하겠습니다.

위험기반 접근법은 장비의 중요도와 고장 가능성, 고장 시 영향 등을 분석하여 자원을 효율적으로 배분하고 리스크를 최소화하는 방식으로 유지보수의 우선순위와 주기, 방법을 차별화하는 방식입니다. 제약 산업에서는 특히 제품 품질, 환자 안전, 규제 준수에 직결되므로 매우 중요한 접근입니다.

위험 기반 접근법(Risk-Based Maintenance, RBM)우 크게 세 단계로 구분할 수 있습니다.

1. 장비 위험도 평가 (Risk Assessment)

다음 요소 등을 기준(예시)으로 장비를 평가합니다:
   - 제품 품질 영향 고장 시 제품의 품질에 직접적인 영향이 있는가?
   - 생산 중단 영향 고장 시 생산라인이 중단되는가?
   - 환자/사용자 안전 영향 고장이 인체에 직접적인 위험을 유발하는가?
   - 고장 이력 과거 고장이 자주 발생했는가?
   - 검출 가능성 고장을 조기에 탐지할 수 있는가? (예: 센서, 알람 등)

이를 통해 장비를 Critical / Major / Minor 등급으로 분류합니다.

2. 유지보수 전략 수립
   - Critical: 짧은 주기의 예방보전(PM), 센서 기반 모니터링, 교정 및 적격성 재평가 포함
   - Major: 표준 주기의 예방보전, 정기적인 점검 및 주요 부품 교체
   - Minor: 최소한의 예방보전, 주로 고장 시 조치(reactive) 중심

3. 문서화 및 관리

장비별 위험등급과 유지보수 전략은 SOP 또는 자산관리 시스템(EAM, CMMS 등)에 문서화해야 합니다.

유지보수 주기, 방법, 점검 항목 등을 Risk Assessment 근거로 정의해야 규제 대응 시 강력한 방어 수단이 될 수 있기 때문입니다.

의약품 제조 시 우리는 모든 것에 대한 최적의 상태를 유지하고 있어야 합니다. 단순히 적격성 평가의 완료나 교정 완료로 기기의 모든 것을 보장할 수는 없습니다.

감사합니다!

Commissioning (커미셔닝)

note4692 — Fri, 23 May 2025 22:50:28 +0900

이전 글에서 설명한 기기 적격성 평가(Equipment Qualification)는 의약품 제조에서 GMP(Good Manufacturing Practice)를 준수하기 위해 매우 중요한 절차입니다.

https://note4692.tistory.com/m/29

Equipment Qualification (2/2)

소프트웨어 기기의 적격성 평가에 이어 하드웨어에 대한 설명을 하고자 합니다. 많이 들어본 용어일 것입니다. 각각의 정의 및 요구 조건을 알아보겠습니다. 소프트웨어 또한 아래의 조건이 필

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오늘 설명드릴 Commissioning(커미셔닝)은 적격성 평가 전 단계이거나 일부로 포함될 수 있는 활동입니다.

Commissioning은 설비나 시스템이 설계된 대로 설치되고 정상적으로 작동하는지를 확인하는 초기 검증 활동입니다. 보통 기계나 설비가 사용되기 전에 진행하는 사전 점검 단계이며, 설치 적격성 평가(IQ)와 운전 적격성 평가(OQ)를 준비하는 단계로 볼 수 있습니다.

어떤 회사는 Commissioning을 적격성평가 (Qualification)에서 제외하고 비공식 활동으로 분리하기도 하지만, 최근에는 Risk-based 접근 하에 Commissioning 결과를 IQ/OQ에 통합하는 경우도 많습니다.

Commissioning의 일반적인 절차는 아래와 같습니다.

1. 시스템 설계 확인
    - URS(User Requirement Specification) 및 설계 도면 검토
    - 기능적 요구 사항이 반영되어 있는지 확인

2. 설치 전 점검 (Pre-installation checks)
    - 설치 장소, 환경 조건 확인
    - 자재, 구성품의 규격 및 수량 점검 (Packing list, Part number 등)

3. 설비 설치 및 연결
    - 기계적 설치 (볼트, Leveling, Alignment 등)
    - 전기적 연결 (전원, 센서, 제어 패널 등)
    - 유틸리티 연결 (압축공기, 냉수, 증기 등)

4. 초기 가동 (Start-up)
    - 시스템 전원 ON → 초기 가동 테스트
    - 구성 요소(모터, 밸브 등)의 기본 동작 확인

5. 기능 테스트
    - 주요 기능이 정상적으로 작동하는지 확인
    - Interlock 및 안전 장치 작동 확인
    - 알람, 화면 표시, 사용자 인터페이스 등 점검

6. 기록 및 보고
    - 점검 항목별 체크리스트 작성
    - 기능 점검 결과 기록
    - 문제 발생 시 CAPA 계획 수립

7. Commissioning 보고서 작성
    - 활동 요약 및 결과 보고
    - 후속 단계(IQ/OQ)로 연결되는 근거 자료로 활용

Commissioning은 Qualification(IQ, OQ, PQ)의 앞 단계지만, 앞서 설명한 바와 같이 요즘에는 Risk-based Qualification을 적용해, Commissioning 결과를 활용해 IQ/OQ 일부 항목을 대체하거나 간소화하는 경우가 많습니다.

감사합니다!

IR letter

note4692 — Tue, 20 May 2025 22:24:32 +0900

오늘은 IR letter가 무엇인지에 대해 살펴보겠습니다. Information Request Letter는 규제 기관(예: MFDS, FDA) 또는 고객사(예: 글로벌 본사, 위탁사 등)가 회사에 자료, 정보, 설명 등을 공식적으로 요청할 때 사용하는 문서입니다.

주로 1) 자료 확인(SOP, 로그 기록, Batch Record, COA 등 공식 문서 요청), 2) 공정/시스템 확인(공정 흐름도, 설비 구성, 환경 모니터링 시스템 등), 3) 제품 관련 질의(OOS, Change Control, CAPA 조치 상태 등), 4) 사전 검토용 자료 요청(제품 등록, 공급자 평가 등 목적)을 위해 규제기관이 발송하는 문서라고 보시면 됩니다.

IR letter는 모든 상황에서 사용할 수 있습니다. 실사 전 사전 자료 제출 요청 (e.g., DMF 등록 심사 중)을 하거나, 실사 중 현장 확인 중 부족한 자료를 추가로 요청하는 경우, 실사 후 Observation은 없었지만, 추가 자료 설명 요청 시, 계약/공급 중 고객사가 제조사에게 품질 관련 서류 요청 시에 사용할 수 있습니다. 하지만 개인적인 경험으로는 주로 CTD를 제출하고 정식 실사가 오기 전 사전 자료를 요청하는 경우에 많이 받았습니다.

좀 더 상세한 예시를 들자면, RA팀에서 CTD를 작성해서 규제기관에 제출하면 검토를 시작할 것 입니다. 검토 중에 CTD에서 설명이 부족하다고 생각되는 부분에 대한 추가 설명 요청이 온다고 보시면 됩니다.

예전에 받은 IR letter를 보니까 첫 문장이 아래와 같이 시작하네요.

The submission is deficient in the following CMC areas:

저 문장 CTD의 section no.랑 내용이 명시되고, 질문 및 요구사항이 작성되어 있습니다.

CMC가 무엇인지는 이전 글에서 설명 드렸습니다.
https://note4692.tistory.com/m/59

CMC(Chemistry, Manufacturing, and Controls)

오늘은 CMC(Chemistry, Manufacturing, and Controls)에 대해 알아보겠습니다.CMC는 의약품의 품질을 보장하기 위해 원료의 화학적 특성, 제조 공정, 품질 관리 방법을 체계적으로 관리하는 분야를 의미합니

note4692.tistory.com

IR letrer를 받았다는 것은 CTD에 작성한 우리의 설명 내용이 부족하다는 의미입니다. 그렇기 때문에 CTD를 작성할 때 CMC 영역에서 실사자가 충분히 이해할 수 있도록 작성해야 합니다.

정보 제공을 위한 답변을 할 때도 마찬가지입니다. 예를 들어 특정 시험법의 설명이 부족하다고 IR letter를 접수한 경우 (가능하면) 아래의 내용을 포함시켜 답변을 준비합니다.
  - 시험 절차의 flow chart (SOP 및 AMV no.)
  - Equipment 정보 (사용 유지 SOP, 적격성평가)
  - 시약, 시액 및 표준품
  - 시스템 적합성 시험(SST) 설정 방법
  - 시험 방법에 대한 설명, 특히 규제기관이 어떻게 수행되는지 상상할 수 있어야 함

중요한 것은 규제기관이 CTD를 검토하면서 시험 및 제조 절차를 머리 속으로 따라갈 수 있어야 한다는 것입니다.

IR letter가 왔다는 것은 좀 더 자세한 설명이 필요하다는 의미이므로 좀 더 상세하고, 성의있게 작성할 필요가 있습니다.

감사합니다!

CTD Module 3: Quality (6/6)

note4692 — Thu, 8 May 2025 23:35:20 +0900

마지막 시간으로 CTD 작성 시 공통적으로 주의해야 할 내용을 정리해 보겠습니다.

CTD는 어떻게 작성해야 할까요?

1. 당연한 내용, 용어 정의는 무의미
   - 우리 제품의 CPP는 무엇이고, IPC는 무엇이다 (X)
   - 그것이 왜 CPP이고 어떻게 선정했으며 control process가 무엇인지를 작성해야 합니다 (O)

2. 단순 Table 정리는 지양
  - 공정에 사용하는 기기를 단순히 표로 정리한다 (X)
- 공정 process를 고려했을 때 왜, 어떤 기능 때문에 그 기기를 사용하게 되었는지 규제기관에서 쉽게 이해할 수 있도록 풀어서 설명해 주어야 합니다 (O)

3. 모든 CTD의 내용은 연결
- 특정 section은 해당 내용만 설명한다 (X)
   - CMC 관점에서 CTD의 모든 section은 연계되어 있습니다.  충분한 설명을 위해 다양한 각도로 설명해야 합니다 (O)

4. 규정만 언급하는 것은 지양
- 21 CFR 640.XX을 따른다 (X)
   - 규정은 처음에 언급을 하되 우리의 실제 업무 절차는 무엇인지, control은 무엇인지 설명해 주어야 합니다 (O)

5. 약전 규격은 해당 marget의 규격을 사용
   - FDA 실사에 EP규격을 써도 괜찮다 ( ️)
- 아무리 유사한 규격일지라도 특정 marget에 적용되는 규격을 사용하는 것이 맞습니다 (O)
     * 보통 Global 원료회사는 다양한 규격(USP, EP, JP 등)을 보증
    * 타 지역의 규격을 사용한다면 그 사유 및 정당성을 설명

6. PV와 AMV가 매우 중요하며, story를 잘 설명 필요
   - What you did (X)
   - Why you did (O)

7. 임상 - PV 배치를 거치면서 modified 사항은 설명
   - 단순 시험 결과 '특이사항 없음' (X)
   - modified 전후로 어떤 차이가 있는지, 논리적으로 왜 바뀌었는지 설명을 해야 합니다 (O)

전반적인 CTD를 작성 시 아래와 같은 설명이 필요합니다.

1) 목적을 설명

2) 전략 및 접근법 설명

3) 실제로 의약품 제조를 위해 무엇을 했고, 결과는 무엇인지 설명

4) 우리의 목적을 위해 수행한 '제조 및 시험 결과의 의미'는 무엇인지 설명

이 외에도 CTD 작성 시 주의해야 할 점이 많을 것입니다. 특히 미국이나 유럽과의 문화?차이로 인해 그들 입장에선 당연한 것을 요구하는 것인데, 제3 세계 국가들의 CTD에는 결론이 없고 아쉬운 건 submission 하는 회사 들은데 성의가 없으며 설명이 부족하여 게을러 보인다고 합니다. 그래서 컨설팅 업종이 많이 발달 해 있는 것 같기도 합니다.

감사합니다!

CTD Module 3: Quality (5/6)

note4692 — Tue, 6 May 2025 22:22:01 +0900

DS에 이어 DP를 설명하고자 합니다. DP는 아래와 같은 목차로 작성합니다.

작성 방법에 있어 DS와 거의 차이가 없다고 생각하기 때문에 DS와 DP간의 차이 위주로 설명하고자 합니다.

우선 S와 P는 왜 차이가 날까요? 그것은 바로 3.2.S (원료의약품, Drug Substance)와 3.2.P (완제의약품, Drug Product)의 항목과 설명이 다른 이유는, 각각이 다루는 대상과 규제의 목적이 다르기 때문입니다.

같은 "의약품" 안에 있지만, S는 원재료 중심, P는 완성품 중심으로 보는 것 입니다. CTD에서 S는 약효 성분 자체의 품질을 확보하는 역할을 하며, P는 실제 환자에게 투여되는 제품의 품질을 확보하는 역할을 합니다.

S의 목적은 API가 일관되게 동일한 품질로 만들어지는지 확인하는 것이며, P는 복용 가능한 제형으로 안전하게 제조되는지 확인하기 위함입니다.

CTD는 ICH가 개발했는데, 처음부터 원료와 완제를 구분하여 평가하는 구조로 설계했습니다.
  - 전문성 구분: 원료 제조사와 완제 제조사가 다른 경우 많음
  - 데이터 소유권 분리: 원료는 DMF/ASMF로 별도 제출 가능
  - 공정 차이: API는 합성·정제 중심 / 완제는 제형 개발·포장·복용 고려

정리하자면, S와 P의 항목 구성 차이는 대상과 규제 목적이 달라서 생긴 것이며, CTD 구조는 각각의 품질 확보에 맞게 항목을 나눈 것입니다. 실제 평가에서도 두 파트를 별도로 심사하는 경우가 많다고 합니다.

감사합니다!

CTD Module 3: Quality (4/6)

note4692 — Wed, 23 Apr 2025 22:02:24 +0900

나머지 Drug Substance 에 대해 알아보도록 하겠습니다.

앞서 설명한 CTD의 내용이 Test method에서 specification으로 이어졌습니다. 시험 방법과 규격을 설명했다면 그 다음은 표준품(standard)입니다.

3.2.S.5 Resference Standards or Materials
  - 앞서 설명한 시험법에 사용된 표준품의 품질을 보장하기 위한 관리 방법을 설명
  - 어떻게 그 표준품을 선택했는가? 표준품 관리는?
    * 표준품의 qualification
    * 표준품 성능의 모니터링, 분해 여부의 확인
  - 판매 시장이 결정되지 않은 임상 단계에서 EP로 설정했다가 미국 판매를 위해 USP로 변경하는 경우 동등성 자료가 필요

3.2.S.6 Container Closure System
  - DS, DP 마찬가지
    * 공정 간의 이동에서도 container는 필요
  - 제품의 clean, good condition, safety 등을 보장
  - 얼마나 제품을 잘 보호할 수 있는가?
    * sealing, 시간, 온도, 압력 등 고려
  - 제품과 container간의 반응 유무를 확인
    * container 규격이 'USP를 따른다'로는 불충분
  - Best one을 선택하기 위해 우리의 노력은?
  - CTD에 반영되어야 하는 중요한 두 가지
    * 왜 그 용기를 선택했는가? 재질에 의한 제품 영향
    * Head space가 제품에 영향을 미치지 않는다는 근거

3.2.S.7 Stability
  - 단순히 유효기간을 설명하는 것이 아니다
    * 안정성 시험 항목의 종류, 제품의 특성과 관련된 설명
    * 제품의 제조 이후 실제 환자에게 투여될 때까지 '제품의 특성 변화'를 설명
  - 세 단계(제조, 유통, 사용) 측면에서 안정성을 요약해야 한다
    * 제조 관점만 고려한다면, 규제 기관은 '제조 이후 제품에 신경을 안쓴다'고 생각
  - 원자재부터 사용까지 수행한 안정성 study는?
  - 어떤 시험 항목을 설정할 것인가? 그 결과의 변화는 어떤 의미를 갖는가?
  - 허가 후 '예상 밖의 결과'가 발생하면, 그 내용을 반영하고 개선하는 절차(안)을 설명해야 한다
  - 어떤 안정성 시험을 하는지 study의 목적 등을 설명하고 결정 근거를 명시해야 한다

CTD를 작성할 때는 내용을 잘 포장하는 것이 중요합니다. 그리고 설명 해 주어야 합니다. 실사 대응 때도 마찬가지지만, 규제기관에서 듣고 싶고, 읽고 싶은 문장들이 있습니다. '데이터 주니까 너네들이 알아서 봐라'라는 식의 구성은 수 많은 IR을 초래할 수 있습니다.

감사합니다!